من السمية إلى السلامة: كيف يساعد نهج NOEL في تحديد حدود القبول لتنظيف صحي وآمن واستعراض قوانين التحقق من عمليات التنظيف

استمتع بقراءة هذا المقال الشامل الذي يتناول بعمق وتفصيل النهج المقترح حاليًا لتحديد حدود القبول للتنظيف في صناعة المواد الدوائية. نقوم بتسليط الضوء على التحديات والمشكلات المتعلقة بتحديد حدود القبول والتفتيش عند تنفيذ عمليات التحقق من عمليات التنظيف (Cleaning Validation). يركز المقال أيضًا على أهمية اعتماد نهج مرتكز على الصحة والسلامة.

نبحر في توجيهات إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية (FDA) ودورها الرئيسي في تحديد توقعات الصناعة بشأن التحقق من عمليات التنظيف. يتم تسليط الضوء على الدليل الذي وضع في عام 1992، وكيف تم تحديثه ليصبح دليلاً مفصلًا لتحديد توقعات التحقق من عمليات التنظيف.

نستعرض تفاصيل الجدل الناشئ حول اختبار بقايا المنظفات ومواد التنظيف، وكيف قامت إدارة الأغذية والدواء بتأكيد ضرورة اختبارها. يتم التركيز أيضًا على تحليل الصعوبات التي واجهت الشركات في تلبية هذه الاشتراطات. وفي إطار تحديد حدود القبول لمواد التنظيف، يُقدم المقال نظرة على النهج الجديد المُقترح بواسطة الدكتور ويليام هول، وكيف يمكن تحويل بيانات السمية إلى متغيرات قياسية مثل الحد الأقصى المسموح به (MACO).

يحتاج هذا النقاش إلى البداية من أصل توقعات إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية (FDA) بشأن التحقق من صلاحية التنظيف بشأن المنظفات. سيتم استعراض الافتراضات والمنطق والأساسات وحتى عمليات التفكير التي أدت إلى وضع متطلبات تحديد حدود القبول لوكلاء التنظيف. كما هو الحال مع المقالات حول APIs، يجب أن نتبع نهجًا ونعود إلى:

دليل الفحوصات: تحقق من عمليات التنظيف Guide to Inspections: Validation of Cleaning Processes

تم وضع هذا الدليل في عام 1992 من قبل عدد من المفتشين في منطقة الأطلسي خلال قضية مختبرات بار، جزئياً كرد فعل على انتقاد القاضي وولين لقواعد التصنيع الجيدة (GMPs) لعدم وضوحها ونقص التفاصيل. يهدف هذا الدليل إلى أن يكون مفصلًا ومحددًا للغاية، وكان من المقرر أن يوضح ما هي التوقعات بشأن التحقق من صلاحية التنظيف. تم تحديث الدليل واعتماده للاستخدام الوطني في عام 1993. في نهاية الدليل تحت “قضايا أخرى”، وقسم قصير يتعلق بالمنظفات. في هذا القسم، يقول الدليل:

“إذا تم استخدام منظف أو صابون للتنظيف، فحدد الصعوبة التي قد تنشأ عند محاولة إزالة بقايا هذا المنظف. المشكلة الشائعة المرتبطة باستخدام المنظف هي تركيبه. العديد من موردي المنظفات لن يقدموا تركيبًا محددًا، مما يجعل من الصعب على المستخدم تقييم الحدود المقبولة لبقايا المنظف. كما هو الحال مع بقايا المنتج، فإنه من المهم ان تقوم الشركة بتقييم كفاءة عملية التنظيف لإزالة بقايا المادة المنظفة.”

أكدت إدارة الغذاء والدواء أنها تتوقع من الشركات اختبار بقايا المنظفات ليس فقط بقايا الـ APIs، وهو ما كان محل جدل خلال قضية مختبرات بار. ووافق القاضي وولين مع إدارة الأغذية والدواء وأكد أن:

“… يجب على الشركات تحديد وكشف عن مواد التنظيف المستخدمة في عمليات التنظيف الخاصة بها. عندما يُعرف أن هذه المواد قد تترك بقايا، يجب على الشركة فحص البقايا.”

اعترفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للتو بصعوبة اختبار بقايا المنظفات، ومن ثم طلبت من الشركات أن تثبت أنه لا توجد بقايا (أو على الأقل بقايا قليلة جدًا). وهذه البيانات التكميلية، تشكل مأزقًا للشركات ووضعتها في موقف صعب؛ ففي ذلك الوقت، كانت معظم الشركات لا تمتلك طرق تحليلية متاحة لاختبار المنظفات، ويمكن أن تكون هذه الطرق صعبة التطوير.

وإذا لم يكن اختبار بقايا المنظفات تحديا كافيًا، يتجاوز الدليل الخطوة القادمة ويقول:

“المنظفات ليست جزءًا من عملية التصنيع ويتم إضافتها فقط لتسهيل التنظيف خلال العملية.”

أثارت هذه البيانات الأخيرة بعض الالتباس، ليس المكون الدوائي في المنتج A جزءًا من عملية التصنيع للمنتج B، ومع ذلك، تقبل إدارة الأغذية والدواء أنه قد يكون هناك بقايا للمكون الدوائي في معدات التصنيع أثناء تصنيع المنتج B. لماذا لم يكنوا يتوقعون “عدم وجود (أو باستخدام طرق اختبار تحليلية فائقة الحساسية – مستويات منخفضة للغاية)” لبقايا المكون الدوائي في هذه الحالة؟ يبدو أن بقايا المنظفات تشكل قلقًا أكبر من بقايا المكونات الدوائية، مما يطرح التساؤل: هل المنظفات حقًا غير آمنة إلى هذا الحد؟

من ناحية أخرى، تنص اللوائح (21 CFR 211.67(a)) بوضوح على أن:

“يجب تنظيف المعدات والأواني…”

إذا كانت الأمور كذلك، فإن التنظيف عملية مطلوبة في التصنيع. يشمل التنظيف استخدام مواد تنظيف (المنظفات أو المساحيق الفعالة على السطح). لذا، إذا كانت اللوائح تتطلب التنظيف وينطوي التنظيف على مواد تنظيف، فهم جزء مطلوب من عملية التصنيع.

تحديد حدود القبول لمواد التنظيف

كما هو الحال مع المكونات الدوائية الفعّالة (APIs)، يجب تحديد حدود القبول لمواد التنظيف لتقييم أي عينة تم أخذها بواسطة مسح أو شطف لبقايا هذه المواد. على عكس المكونات الدوائية الفعّالة حيث تم تحديد حدود استناداً إلى جزء من الجرعة العلاجية الدنيا، لا توجد جرعة علاجية لمواد التنظيف عند البشر، لذلك لا يمكن استخدام هذا النهج.

نهج هول

اقترح الدكتور ويليام هول بديلًا لهذا في عام 1999 في مقال وتم وصفته بمزيد من التفصيل في كتاب “تحقق عمليات صناعة الأدوية.” تم اعتماد هذا النهج بشكل معدل من قبل جمعية الأدوية في عام 1997 وبشكل مبسط بشكل كبير من قبل CEFIC/APIC أيضًا في عام 1998

النهج الذي قدمه الدكتور هول هو:

أولاً

 NOEL = LD50 × 0.0005

حيث: NOEL = مستوى الأثر غير الملحوظ للمادة المنظفة

 LD50 = الجرعة القاتلة المطلوبة لقتل 50% من مجموعة الاختبار

 0.0005 = ثابت مستمد من قاعدة بيانات السموم

التعريف المستخدم في مقال الدكتور هول

ثانياً

 ADI = NOEL/SF

حيث: ADI = الجرعة اليومية المقبولة

 SF = عامل السلامة

لذلك، يعتمد تحويل من LD50 إلى ADI بطريقتين:

1. التحويل من LD50 الحاد إلى NOEL chronic عن طريق ضربه بـ 0.0005 (أو قسمته على 2000) المعروفة عادة باسم “العامل التجريبي”

2. استنباط قيمة ADI من خلال تضمين “عامل السلامة”.

توضح الأمثلة في مقال الدكتور هول 100 عامل سلامة لمنتج يتم تناوله عن طريق الفم و5,000 لمنتج يتم تناوله عن طريق الوريد، ولكن لم يتم توفير مراجع محددة لأصل هذه القيم. تُستخدم قيم ADI المحسوبة ثم في معادلات التحقق من صلاحية التنظيف النموذجية لحساب “الحد المسموح به الأقصى (MAC أو MACO).”

التوجيهات الصناعية والتنظيمية

هناك عدة أمثلة على وثائق توجيهية صناعية تنفذ نوعًا ما من النهج المستند إلى علم السموم الذي اقترحه الدكتور هول. في عام 2000، تم تحديث دليل CEFIC/APIC18 بشكل كبير وقدم النهج التالي:

NOEL (No Observed Effect Level) = (LD50 * Avg Wt. of a human (70 kg)) / 2000.

ثم يمكن حساب MACO من الـ NOEL وفقًا للمعادلة التالية:

حيث:

– (MACO = الحمل المسموح به الأقصى: الكمية المسموح بها من المنتج المدروس

-NOEL = مستوى الغير الملاحظ للتأثير

– LD50 = الجرعة القاتلة 50 في g/kg للحيوان في الدراسة (جرذان او فئران) وطريقة التطبيق (IV–)

– 70 كغ= وزن الكبار المتوسط

– 2000 = ثابت تجريبي

TDD= الجرعة الأعلى اليومية للمنتج الذي سيتم تصنيعه بعد إتمام عملية التنظيف

MBS= الحد الأدنى لحجم الوجبة او التحضيرة المنفذة للمنتج الذي سيتم تصنعيه بعد عملية التنظيف

SF= عامل أمان

يذكر دليل CEFIC/APIC أن عامل السلامة (SF) يتغير اعتمادًا على “طريقة الإدارة” مع عامل يبلغ 200 للـ APIs التي ستكون في أشكال الجرعات الفموية. ويشرح ان عامل السلامة يمكن أن يتغير اعتمادًا على المادة/شكل الجرعة ويقوم بتقديم نطاقات مشابهة لتلك المدرجة في دليل PDA لحسابات الجرعة العلاجية (الموضوعات: 10-100، المنتجات الفموية: 100-1000، المنتجات المعدة للحقن: 1,000-10,000). وهذا يترك اختيار عوامل السلامة للشخص القائم بالحساب والذي يكون عادة الشخص الذي يكتب بروتوكول التحقق من صلاحية التنظيف، بقيم تتراوح من 20,000 إلى 20,000,000.

تم تعديل تنفيذ تقرير PDA الفني لعام 1999 عن نهج هول ويظهر المعادلات التالية:

NOEL = LD50 × Emperical (sic) Factor

و

ADI = NOEL × AAW × SF

حيث:

–  Empirical Factor= العامل التجريبي

– AWW = وزن الانسان البالغ

لم تحدد معادلة PDA قيمة لـ “العامل التجريبي” وبدلاً من ذلك تشير إلى “نموذج حيواني” من مقال لايتون وآخرين. تم تعديل حساب ADI لتحويله إلى جرعة إجمالية بدلاً من ترك ADI في شكل mg/kg (أو µg/kg). على الرغم من أن هول ذكر أن استخدم وزن البالغ AWW بقيمة 70 كغ في أمثلته، إلا أنه لم يظهر ذلك في معادلاته. هذا يترك مرة أخرى اختيار عوامل السلامة للشخص القائم بالحساب.

قامت PDA مؤخرًا بتحديث هذا التقرير الفني 29 وتقترح الآن استخدام نهج ISPE Risk-MaPP الذي يتطلب وجود عالم سموم مؤهل لتحديد التعرض اليومي المقبول (ADE) استنادًا إلى جميع البيانات السريرية والسمية المتاحة. ومع ذلك، يقدم الدليل المحدث أيضًا كبديل المعادلة التالية:

حيث:

MF1= عامل التعديل أو العوامل، يتم اختياره بواسطة عالم السموم

عوامل التعديل التراكمية عادةً لا تتجاوز 1000. بمجرد تقدير NOEL، يتم تحديد SDI عن طريق:

حيث:

SDI(Safe Daily Intake of the residue)= الاستهلاك اليومي الآمن لبقايا المادة المنظفة

MF2= عامل التعديل أو العوامل، يتم اختياره بواسطة عالم السموم

عوامل التعديل التراكمية عادةً لا تتجاوز 1000. بمجرد تحديد SDI، يتم تحديد ARL عند:

حيث:

ARL (acceptable residue level in the next drug product) = مستوى البقايا المسموح به في المنتج الدوائي التالي

LDD = أكبر جرعة يومية للمنتج الدوائي التالي الذي سيتم تصنيعه في نفس المعدات

يمكن أن يؤدي هذا النهج المقترح أيضًا إلى عامل سلامة قدره 1,000,000، والذي قد يلجأ إليه معظم العاملين لتجنب استخدام عالم سموم مؤهل وتجاوز حساب ADE.

عندما أصدرت هيئة الصحة الكندية إرشادات التحقق من صلاحية التنظيف22 في يونيو 2000 في القسم 10.0 “تحديد الحدود”، لم يتم ذكر نهج سمي لتحديد الحدود، ولكن في النهاية أضافت ملاحظة التالية:

“توصي وكالة حماية البيئة وعلماء السموم بأن المستوى المقبول لمادة سامة قد لا يزيد عن 1/1000 من الجرعة السامة أو 1/100 – 1/1000 من الكمية التي لم تظهر أي تأثير ضار في النظام الحيوي الأكثر حساسية.