أحدث توجيهات ال FDA : الحد من تلوث الأدوية ب DEG وما يجب على الشركات معرفته لتحقيق الامتثال

استجابةً لإصدار تقارير عديدة متعلقة بالسمية الدوائية وقعت نتيجة لاستهلاك منتجات دوائية ملوثة، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) إرشادًا في مايو 2023، يحذر الشركات المصنعة للأدوية من خطر الجليسرين الملوث بمواد مثل DEG. يستعرض الإرشاد المعايير والتوصيات للحماية والامتثال.
أصدرت منظمة الغذاء والدواء الأمريكية FDA ارشاد في أيار من عام ٢٠٢٣. هذا الإرشاد مخصص لتنبيه الشركات المصنعة للأدوية وشركات إعادة التعبئة والموردين إلى الخطر الصحي المحتمل للجليسرين ومكونات الأدوية عالية الخطورة الأخرى الملوثة بالإيثيلين غلايكول (DEG) أو غلايكول الإثيلين (EG). تلقت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) تقارير عن تسمم قاتل للمستهلكين الذين استهلكوا منتجات دوائية سائلة (مثل منتجات السعال والحساسية ومسكنات الألم ومضادات القيء) تم تصنيعها بمكون ملوث ب DEG أو EG. يقدم الإرشاد معلومات حول الامتثال لمتطلبات التنظيم القابلة للتطبيق والتوصيات لمساعدة المصنعين الدوائيين ومعبئي الأدوية والموردين الآخرين لمكونات الأدوية عالية الخطورة على منع استخدام الجليسرين ومكونات الدواء عالية الخطورة الأخرى الملوثة ب DEG أو EG.

يجب ملاحظة أنه لا تجبر وثائق التوجيه الخاصة بـ FDA مسؤوليات قابلة للتنفيذ قانونيًا. بدلاً من ذلك، تصف الإرشادات الفكر الحالي للوكالة حول موضوع ما ويجب استعراضها فقط كتوصيات، ما لم يتم استشهاد بمتطلبات تنظيمية أو قانونية محددة. استخدام كلمة “يجب” في إرشادات الوكالة يعني أن هناك شيئًا مُقترَحًا أو موصى به، ولكن ليس مطلوبًا.

في عام 1937، حدث تفشي لمرض تسمم ب DEG في الولايات المتحدة، نتيجة لاستهلاك إكسير سلفانيلاميد الحاوي على DEG كمذيب. أدى إلى وفاة 107 شخصًا، كثير منهم أطفال. أدى هذا الحدث إلى إقرار قانون الغذاء والدواء الفدرالي (FD&C Act )، الذي شمل بندًا يتطلب أن تُظهر الأدوية أنها آمنة قبل التسويق. في أواخر عام 1995 وأوائل عام 1996، تم نقل العديد من الأطفال إلى المستشفيات في بورت-أو-برانس، هايتي، بفشل كلوي مفاجئ، مما أسفر عن وفاة ما لا يقل عن 80 شخصًا. كشفت التحقيقات التي أجرتها السلطات الصحية في هاييتي ومراكز مكافحة الأمراض (CDC) و FDA أن السبب هو الغليسرين الملوث ب DEG في شراب الباراسيتامول المصنوع في هايتي. بين عامي 1990 و 1998، وقعت حوادث مماثلة لتسمم DEG في الأرجنتين وبنغلاديش والهند ونيجيريا، وأسفرت عن وفاة مئات الأطفال. في أكتوبر 2006، وقع تفشٍ لتسمم DEG في بنما، مما أسفر عن حالات مرضية ووفيات متعددة.
تكشف هذه الحالات عن التشابهات التالية:
١. لم يقم مصنعو منتجات الاشكال السائلة التي تحتوي على جليسرين ملوث بإجراء اختبارات الهوية على المادة الخام للجليسرين، بما في ذلك الاختبارات لقياس كمية DEG الموجودة والتحقق من نقاء الجليسرين المستلم.
٢. اعتمد مصنعو الدواء التي تحتوي على جليسرين ملوث على شهادة التحليل المقدمة من مورد الجليسرين. ولم يكن مصدر الجليسرين واضح
في عامي 2022 و 2023، أبلغت العديد من الدول عن حوادث تتعلق بمستحضرات الاشكال السائلة الفموية، المشار إليها بشكل أساسي للأطفال، مع تلوث مؤكد أو مشتبه فيه بمستويات عالية من DEG و EG.
ارتبطت حالات التلوث، التي امتدت على الأقل إلى سبع دولار مختلفة، بأكثر من 300 حالة وفاة – خاصة الأطفال دون سن 5 سنوات. في أكتوبر 2022، وكجزء من التحقيق في هذه الحالات، تمكنت السلطات الصحية الإندونيسية من تحديد وجود DEG و EG في سواغ الجليسيرين البروبيليني المستخدم في تصنيع مستحضرات الدواء السائلة الفموية. في وقت إصدار هذا الإرشاد، لم تكن لدى إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) أي مؤشرات على ادخال منتجات ملوثة متصلة بالحالات الدولية الأخيرة إلى سلسلة توريد الدواء في الولايات المتحدة.

تشبه تفشيات عام 2022 تلك السابقة، حيث اعتمد مصنعو منتجات الدواء السائل الفموية على شهادات التحليل المقدمة من الموردين ولم يتم ادراج فترة الحضانة أو تاريخ التوزيع لمكون الدواء عالي الخطر في شهادة التحليل. على سبيل المثال، في حالة واحدة، أظهر ملصق وشهادة التحليل لمادة الجليسرين البروبيليني، المستخدمة كمكون في منتج دوائي، أن محتوى المكون قد يختلف عما يذكر على الملصق وشهادة التحليل. نتيجة لهذه الممارسات، دخلت مكونات ملوثة ب DEG و EG، مثل مادة الجليسرين البروبيليني، سلسلة التوريد للمواد الخام الدوائية.
المتطلبات التنظيمية:
يشرح قانون الغذاء والدواء ولوائحه التنفيذية العديد من متطلبات تصنيع الأدوية. يسلط هذا الإرشاد الضوء على بعض الأحكام الرئيسية التي تعد حاسمة لضمان اكتشاف مكونات الدواء الملوثة ب DEG و EG وتجنب حوادث التسمم الإضافية. ومع ذلك، لا يهدف هذا الإرشاد إلى أن يكون قائمة شاملة لمتطلبات تصنيع الأدوية. فالمصنعون للأدوية مسؤولون عن ضمان تصنيع منتجاتهم الدوائية بما يتماشى مع جميع القوانين واللوائح القابلة للتطبيق من قبل إدارة الأغذية والعقاقير. على المصنعين (بما في ذلك المرافق الخارجية) للأدوية، كما هو معرف في الفقرة 201(g) من قانون الغذاء والدواء، ضمان أن الأدوية التي يصنعونها تتوافق مع cGMP للأدوية بموجب الفقرة 501(a)(2)(B) من قانون الغذاء والدواء. لأغراض الفقرة 501(a)(2)(B) من قانون الغذاء والدواء، يشمل cGMP “الرقابة والضوابط على تصنيع الأدوية لضمان الجودة، بما في ذلك إدارة مخاطر وضمان سلامة المواد الخام، والمواد المستخدمة في تصنيع الأدوية، والمنتجات الدوائية النهائية.” علاوة على ذلك، تعد مكونات الدواء عالية الخطورة بالجملة أو المعبأة المخصصة كعوامل مساعدة أو مكونات أخرى لمنتج دوائي من الأدوية كما هو معرف بالفقرة 201(g)( 1)(D) من قانون الغذاء والدواء، أدوية. يتماشى اختبار مكونات الدواء عالية الخطورة بالجملة أو المعبأة لمحتوى DEG و EG مع متطلبات cGMP بموجب الفقرة 501(a)(2)(B) من قانون الغذاء والدواء.
يجب أن يلتزم مصنعو المنتجات الدوائية النهائية أيضًا بلوائح cGMP المكتوبة بالفقرتين 210 و 211 من الجزء 21 من الكود الفيدرالي للقواعد واللوائح. للامتثال للوائح cGMP التابعة لـ FDA، يجب إجراء اختبارات الهوية للتحقق من كل مكون من مكونات منتج دوائي. يجب استخدام اختبارات الهوية والنقاوة، إذا كانت متاحة. يؤكد اختبار الهوية أن المكون هو ما يُعلَم(يعنون) أنه عليه. يمكن وصف هوية المكون ببنيته الكيميائية وشكله الفيزيائي (على سبيل المثال، الترابط البلوري، المذيبات، والمظهر) بما في ذلك، الاستريوكيمياء أو الاستقلالية.
للامتثال للوائح cGMP، يجب أن تخضع عينات ممثلة من كل شحنة من كل دفعة من المكون لاختبارات الهوية المناسبة قبل استخدامها في تصنيع منتج دوائي.
بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يتوافق الدواء، بما في ذلك مكون الدواء، الذي يحمل اسمًا معترفًا به في الفارماكوبيا الأمريكية – النسخة الوطنية (USP-NF)، مع معايير الهوية الفارماكوبية أو يُعتبر ملوثًا، أو مغشوشًا، أو كليهما.
نلاحظ أن جميع مكونات الدواء التي تُستخدم في تصنيع الدواء يجب أن تتوافق إما مع فحص USP-NF المعمول به، بما في ذلك حدود DEG و EG إذا كانت محددة، أو تتوافق مع المعايير المقبولة إذا لم يتم تحديد اختبار أو حد لـ DEG و EG في فحص USP-NF المعمول به. وبناءً على ذلك، يجب أن تتوافق كل شحنة يتم سحب عينات منها واختبارها من قبل إدارة الأغذية والعقاقير مع هذه الحدود الآمنة، أو سيتم اعتبارها ملوثة، أو مغشوشة، أو كليهما.
تتضمن بعض فحوصات USP-NF، كجزء من الفحوصات المعمول بها للهوية، اختبار الحد لـ DEG و EG. الحد الآمن المتعلق ب DEG و EG لا يزيد عن (NMT) 0.10%، كما يُعترف به في فحص USP-NF المعمول به لكل مكون دوائي عالي الخطر محدد في عنوان هذا الإرشاد. وبناءً على ذلك، عندما يتم تضمين اختبار الحد الاعلى لـ DEG و EG في فحص الهوية لفحص USP-NF المعمول به للمكون، يجب على مصنع الدواء أن يُجري اختبار الحد لـ DEG و EG على عينات ممثلة من كل شحنة من كل دفعة من المكون والتأكد من أن المكون لا يحتوي على أكثر من 0.10% من DEG و EG قبل استخدام هذا المكون في تصنيع منتج دوائي. على سبيل المثال، توفر مواصفات الفارماكوبيا الأمريكية (USP) للجليسرين اختبار هوية مكون من ثلاثة أجزاء، بما في ذلك الاختبار A باستخدام “الامتصاص بالأشعة تحت الحمراء” والاختبار B باستخدام الكروماتوغرافيا الغازية التي تشير إلى “الحد الأقصى لدي إيثيلين جلايكول ودي إيثيلين جلايكول.” على الرغم من أن اختبار الامتصاص بالأشعة تحت الحمراء (الاختبار A) يحدد الجليسرين، إلا أنه لا يصلح للكشف أو التحليل لـ DEG أو EG. يسمح الاختبار B بتحديد كميات DEG و EG، إذا وجدت، بشكل فردي، إلى الحد الآمن المحدد (NMT 0.10%). وبالتالي، يجب أن يتم اختبار عينات ممثلة من كل شحنة من كل دفعة من الجليسرين المقصود استخدامه كمكون في تصنيع منتج دوائي والتأكد من أنها تلبي الحد لـ DEG و EG المضمن في اختبار الهوية في مواصفات فحص الجليسرين في الفارماكوبيا الأمريكية (USP) قبل استخدامها في تصنيع منتج دوائي.
إذا كشفت أي اختبارات أن منتجات الدواء التي تم توزيعها تحتوي على مستويات DEG أو EG تتجاوز الحد الآمن المعمول به، يجب على مصنعي منتجات الدواء الجديدة تقديم تقرير ميداني (FAR).

الصيدليات التي تحضر منتجات دوائية تتوافق مع الشروط المنصوص عليها في القسم 503A من قانون الغذاء والدواء يجب أن تحضر منتجات دوائية باستخدام مواد دوائية بالجملة تتوافق مع معايير فحص USP أو NF المعمول بها، إذا كانت موجودة (القسم 503A(b)(1)(A)(i)(I))، واستخدام مكونات (باستثناء المواد الدوائية بالجملة) تتوافق مع معايير فحص USP أو NF المعمول بها، إذا كانت موجودة (القسم 503A(b)(1)(B)). ويشمل ذلك الامتثال لحدود DEG و EG عندما يتم تحديدها في مواصفات فحص USP-NF المعمول بها. وبناءً على ذلك، يجب أن يتوافق أي دواء يتم سحب عينات منه واختباره من قبل إدارة الأغذية والعقاقير مع الحد الآمن المعمول به لـ DEG و EG في فحص USP-NF المعمول به، أو سيتم اعتباره ملوثًا، أو مغشوشًا، أو كليهما.
التوصيات لحماية جودة وسلامة الأدوية من تلوث DEG و EG
يجب حماية جودة وسلامة الأدوية وأن يكون جميع المصنعين والآخرين الذين يستخدمون مكونات الدواء عالية الخطورة لتصنيع أو تحضير منتجات دوائية على علم بأهمية منع استخدام المكونات الملوثة بـ DEG و EG.
بالإضافة إلى المتطلبات المذكورة أعلاه، ولتجنب استخدام المكونات الملوثة بـ DEG و EG، توصي الوكالة بما يلي:
١. التأكد من أن تحليل الهوية المحدد لكل دفعة، والذي يتضمن اختبار الحد لـ DEG و EG، يتضمن اخذ عينات من جميع الحاويات من جميع دفعات مكون الدواء عالي الخطورة قبل استخدام مكون الدواء عالي الخطورة في تصنيع أو تحضير منتجات دوائية.
٢. في حالة المكونات الدوائية عالية الخطورة التي لا تتضمن اختبارات DEG و EG في اختبار الهوية لمواصفات USP-NF المعمول بها للمكون، يطبق المصنع إجراء مناسب ومكافئ يتضمن اختبارًا للكشف عن DEG و EG وتقديره.
توصي الوكالة باستخدام أي اختبارات للكشف وتقدير DEG و EG باستخدام حد آمن لـ DEG و EG لا يتجاوز 0.10٪.
٣. يحافظ مصنعو منتجات الدواء على المعرفة الحالية بسلسلة التوريد الخاصة بهم لمكونات الدواء عالية الخطورة (أي، هوية الشركة المصنعة الأصلية للمكون وأي معبئين أو موزعين).
٤. يُطلع جميع العاملين في منشآت تصنيع الأدوية الصيدلانية (خاصة العاملين المسؤولين مباشرة عن استلام واختبار وإصدار المكونات) على أهمية اختبار التلوث بـ DEG و EG بشكل صحيح، والمخاطر المحتملة في حالة عدم إجراء هذا الاختبار.
٥. يخضع معبئو المكونات، وغيرهم من الموزعين والمحضرين لمكونات عالية الخطورة للاختبار، للمكونات عالية الخطورة التي تُستخدم، أو تُباع للاستخدام، أو تُقصد للاستخدام في منتجات دوائية. يجب أن تصدر شهادات تحليل الجودة الدقيقة والكاملة التي تحدد الشركة المصنعة الأصلية للمكونات لكل شحنة دفعة من المكون.
٦. تحضر الصيدليات التي تحضر منتجات دوائية تتوافق مع الشروط المنصوص عليها في القسم 503Aمن قانون الغذاء والدواء (21 U.S.C. 353a) والتي تستخدم مكونات عالية الخطورة في تحضير تلك المنتجات الدوائية إما بإجراء اختبار لكل دفعة من كل مكون عالي الخطورة لتحديد محتوى DEG و EG، أو التأكد من أن هذا الاختبار تم إجراؤه بشكل صحيح من قبل مورد موثوق به.
تلك التوصيات السابقة هي إجراءات احترازية مهمة أيضًا عند تحديد قابلية المورد والدفعة لمكونات أخرى (على سبيل المثال، زيت الخروع ببولي إيثيلين الجلايكول 40) التي قد تتعرض للتلوث بـ DEG أو EG ولم يتم تحديدها بشكل خاص في هذا الإرشاد.