تحسين جودة الأدوية: كيفية تجنب استخدام البنزين في صناعة الكاربومرات وفقًا لتوجيهات ICH Q3C

استنادًا إلى توجيهات المجلس الدولي للتنسيق (ICH) وإرشاداته لصناعة Q3C Impurities، يستعرض هذا المقال الدليل الصادر عن إدارة الأغذية والأدوية (FDA) الأمريكية حول استخدام الكاربومرات في منتجات الأدوية. يركز المقال على توافق هذا الدليل مع الإرشادات العالمية وكيف يساهم في تحسين جودة المنتجات الدوائية. نلقي الضوء على معايير ICH Q3C للمواد الملوّثة، وخاصة البنزين كمذيب، وكيف يمكن للشركات المصنعة تحسين عملياتها لتجنب استخدام هذه المركبات الضارة.

يستعرض المقال تطبيقات هذا الدليل على المنتجات الدوائية المختلفة، بما في ذلك الأدوية الوصفية وأدوية OTC monograph، مع التركيز على الأشكال المختلفة للجرعات بما في ذلك الجرعات السائلة والجرعات الصلبة. كما يشدد على أن الدليل يأتي استجابة للحاجة الصحية العاجلة لتسريع وتسهيل التحول بعيدًا عن استخدام الكاربومرات التي تم تصنيعها بمستويات عالية من البنزين.

يوضح المقال أيضًا المخاوف المتعلقة بالسلامة والتصنيع المتعلق بالكاربومرات واستخدام البنزين كمذيب، مع التركيز على التصنيفات الفريدة التي تقدمها ICH Q3C ودستور الصيدلة الأمريكية (USP). يختتم المقال بتسليط الضوء على التوصيات والمتطلبات القانونية المفروضة على الشركات المصنعة للأدوية، مع تحديد الإجراءات الضرورية لتجنب التلوث بالبنزين وتحسين جودة المنتجات الدوائية.

توافق التوجيهات المقدمة في هذا الدليل مع إرشادات المجلس الدولي للتنسيق (ICH) لصناعة Q3C Impurities: Residual Solvents (ديسمبر 1997) وإرشادات ICH المصاحبة لصناعة Q3C — Tables and List (أغسطس 2018) (إرشادات ICH Q3C لعام 2018)، وكذلك إرشادات التركيب والتغييرات بعد الموافقة (SUPAC).

تنطبق التوصيات في هذا الدليل على منتجات الأدوية المقدمة ضمن طلبات الدواء الجديدة (NDAs) ومتطلبات الدواء الجديد المختصرة (ANDAs) (فيما بعد، المنتجات المقدمة)، بالإضافة إلى الأدوية الأخرى المُسوّقة، بما في ذلك الأدوية غير الوصفية بدون طلب موافقة معتمد بموجب الفقرة 505G من قانون الغذاء والدواء الفيدرالي (FD&C Act) (21 U.S.C. 355h) (أدوية OTC monograph). ينطبق هذا الدليل على أشكال الجرعة السائلة وشبه الصلبة المطبقة موضعيًا (مثل الكريمات المراهم)، وأشكال الجرعة الصلبة الفموية الفورية، وأشكال الجرعة الفموية الصلبة ذات التحرير المعدل والمعلقات الفموية.

تعتبر الكاربومرات مجموعة من البوليمرات المكونة من حمض الأكريليك. يتم استخدامها على نطاق واسع كمكونات غير فعّالة(سواغ) في منتجات الأدوية كمواد مالئة، ومستحلبات، وعامل تجلط، وعامل ربط. حاليًا تتواجد كاربومرات تستخدم كمكونات غير فعّالة يتم تصنيعها باستخدام البنزين كمذيب للتكثيف. البنزين هو مسرطن معروف. وعلى هذا النحو، تصنف إرشادات ICH Q3C لعام 2018 والفصل العام 467 في دستور الصيدلة الأمريكية (USP) المتبقيات المذيبة <467> بأن البنزين هو مذيب من الفئة 1 (أي، المذيبات التي يجب تجنبها) وتوصي بعدم استخدامه في تصنيع مواد الدواء والمساعدات ومنتجات الأدوية. ومع ذلك، لا تزال هناك عدة درجات من الكاربومرات التي يتم تصنيعها باستخدام البنزين كمذيب والتي تستخدم في المنتجات الدوائية، على الرغم من وجود درجات بديلة من الكاربومرات التي تم تصنيعها بدون استخدام البنزين.

يمكن أن تصنف الكاربومرات المصنعة باستخدام البنزين والتي تستخدم في منتجات الأدوية المنظمة من قبل إدارة الأغذية والأدوية (FDA) تحت رقابة الفصول Carbomer 934، Carbomer 934P، Carbomer 940، Carbomer 941، أو Carbomer 1342 لدى الدستور الصيدلي الوطني الأمريكي-النظام الوطني (USP-NF). وتسمح هذه الفصول بمستويات البنزين تصل إلى 5000 جزء في المليون (ppm). وفي المقابل، تغطي فصول الدستور-النظام الوطني لـ Carbomer Homopolymer و Carbomer Copolymer و Carbomer Interpolymer الكاربومرات التي تم تصنيعها بدون استخدام البنزين وتحد من البنزين كشوائب إلى لا يزيد عن 2 ppm. لتجنب الالتباس، ونظرًا لمخاوف الأمان المرتبطة بتلك المستويات غير المقبولة من البنزين المسموح بها بواسطة هذه الفصول، طلبت إدارة الأغذية والأدوية من الدستور (USP) إزالة (أو “تخطي”) فصول Carbomer 934P و Carbomer 940 و Carbomer 934 و Carbomer 1342 و Carbomer 941 من مجموعة USP-NF.

تصدر إدارة الأغذية والأدوية هذا الدليل لتسهيل وتسريع إعادة صياغة منتجات الأدوية التي تستخدم كاربومرات تم تصنيعها باستخدام البنزين.

التوصيات والمتطلبات

وفقًا للفقرة 501(a)(2)(b) من قانون الغذاء والدواء (FD&C Act) (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)), يُعتبر الدواء الذي لا يتم تصنيعه أو معالجته أو تعبئته أو تخزينه وفقًا لممارسات التصنيع الجيد الحالية لضمان أن الدواء يفي بمتطلبات السلامة والجودة والنقاء التي يُزعم أو يُظهر أنها لديه، كمُلوّث. يجب على الشركات المصنعة عدم استخدام البنزين في تصنيع الأدوية. إرشادات ICH Q3C لعام 2018 تشير إلى أنه يجب على فئة المذيبات 1، مثل البنزين، عمومًا ألا يُستخدم في تصنيع مواد الدواء والمساعدات أو منتجات الأدوية بسبب سميتها الغير مقبولة.

إرشادات ICH Q3C لعام 2018 والفصل العام 467 في الصيدلية الأمريكية (USP) تقدم توجيهات حول الحالات المحدودة حيث يمكن تحمل وجود البنزين. على وجه التحديد، تذكر كلتا المصادر أنه إذا كان من الضروري استخدام البنزين لإنتاج منتج دوائي، فيجب أن يتم تقييد مستواه إلى المستوى الموصى به في إرشادات ICH Q3C لعام 2018 والفصل العام 467 في الدستور الأمريكي (USP)، ما لم يُبرر خلاف ذلك.

بالنسبة للأدوية المعترف بها في موسوعة رسمية، يوجد حاجة للشركات المصنعة التي تستخدم كاربومر 934P وكاربومر 940 وكاربومر 934 وكاربومر 1342 وكاربومر 941 كمذيبات في تصنيع منتجاتها الدوائية إلى إعادة صياغتها لتجنب استخدام هذه الكاربومرات في منتجاتها الدوائية بمجرد إزالة فصول الدستور (USP) لهذه الكاربومرات.

ومع ذلك، وعلى الرغم من استمرار وجود فصول (USP) التي تحتوي على مستويات غير مقبولة من البنزين في هذه الكاربومرات، توصي إدارة الأغذية والأدوية (FDA) بأن تختار الشركات المصنعة درجة بديلة من الكاربومر تم تصنيعها بدون استخدام البنزين وتتمتع بتركيب كيميائي مماثل (مثل كاربومر هوموبوليمر) وخصائص فيزيائية مماثلة (مثل لزوجة السائل).

عند الانتقال إلى درجات الكاربومر التي لا تحتوي على البنزين، يجب على الشركات المصنعة أن يأخذوا في اعتبارهم المعلومات التالية بشأن الكيمياء والتصنيع والتحكم؛ اختبارات تحرير الدواء أو الذوبان في المختبر؛ وتوثيق تجارب الحيوانات في المختبر.

• يتحمل المتقدمون مسؤولية تقييم تأثير أي تغيير تكويني بعد الموافقة على الهوية والفعالية والجودة والنقاء للدواء الذي تم إجراء التغيير عليه، حيث يمكن أن يتعلق ذلك بسلامة أو فعالية الدواء قبل توزيع الدواء الذي تم تصنيعه بالتغيير. يجب على المتقدمين تقديم التغييرات المقترحة في التركيب من خلال تعديلات لطلباتهم.

• بالنسبة للمتقدمين والشركات المصنعة (بما في ذلك مصنعي الأدوية غير الوصفية) الذين يقومون بتغيير تكويني مثل هذا، يجب أن تأمين وثيقة المعلومات التي تدعم الامتثال لمتطلبات ممارسة التصنيع الجيدة الحالية وتكون متاحة لفحص إدارة الأغذية والدواء أثناء التفتيش بموجب الفقرة 704(a)(1) من قانون الغذاء والدواء (21 U.S.C. 374(a)(1)) أو عند الطلب من إدارة الأغذية والدواء مسبقًا أو بدلاً من التفتيش كما وصف في الفقرة 704(a)(4) من قانون الغذاء والدواء (21 U.S.C. 374(a)(4)).

• الدراسات التي يجب إجراؤها بعد إعادة صياغة منتجات الأدوية بواسطة الكاربومرات البديلة تشمل اختبارات للسمات النوعية الحرجة لمنتجات الأدوية (على سبيل المثال، التوصيف الفيزيائي والكيميائي المقارن المناسب)، وفي بعض الحالات، دراسات الحيوانات في المختبر إضافية تعتمد على شكل الجرعة وطريقة الإدارة والاستخدام المقصود، ونطاق/مستوى التغيير المقترح كما يتم تحديده بواسطة المبادئ الموجودة في إرشادات SUPAC ذات الصلة.

• أشكال الجرعة شبه الصلبة. يجب على المتقدمين والشركات المصنعة اتباع التوجيهات المذكورة في دليل الصناعة بخصوص الأشكال الجرعية شبه الصلبة غير العقيمة: تكبير الحجم والتغييرات بعد الموافقة: الكيمياء، التصنيع والسيطرة؛ اختبار تحرير الدواء في المختبر وتوثيق التكافؤ الحيوي في المختبر (مايو 1997) (إرشادات SUPAC-SS) لإجراء الاختبارات والدراسات المناسبة وتوثيقها، بالإضافة إلى نوع التقديم الموصى به، إذا كان ذلك مناسبًا.

عند استبدال كاربومر المصنع باستخدام البنزين بكاربومر بديل يتم تصنيعه بتركيب كيميائي وخصائص فيزيائية مماثلة وبكمية مماثلة، يجب على المتقدمين والشركات المصنعة اتباع التوجيهات للتغييرات من المستوى 2 (انظر دليل SUPAC-SS، القسم III.B). يمكن أن تتضمن وثائق الكيمياء الإضافية بيانات النوع الفيزيائي والتصنيع والتوصيف الهيكلي (على سبيل المثال، تقييم درجة الحموضة وتصنيف السوائل لدفعة واحدة من المنتجات قبل وبعد التغيير). يجب أن يتم إنشاء دراسة IVRT لمقارنة الدفعات قبل وبعد التغيير، ويجب على المتقدمين تضمين هذه المعلومات في تقديمهم. بالنسبة لمنتجات الطلبات، يجب تقديم تحسينات تأثيرها في غضون 30 يومًا (CBE-30).

عند الاستبدال بمكون(ات) لا تلبي المعايير المذكورة أعلاه (بما في ذلك مكونات غير الكاربومر)، يجب اتباع توجيهات التغييرات من المستوى 3 (انظر دليل SUPAC-SS، القسم III.C). بالنسبة لمنتجات الطلبات، يجب تقديم تحسينات الموافقة المسبقة (PAS).

• أشكال الجرعة الصلبة الفموية فورية التحرير. يجب على المتقدمين والشركات المصنعة اتباع التوجيهات المذكورة في دليل الصناعة بخصوص أشكال الجرعة الفموية الصلبة الفورية التحرير: تكبير الحجم والتغييرات بعد الموافقة: الكيمياء، التصنيع والسيطرة، اختبار الذوبان في المختبر، وتوثيق التكافؤ الحيوي في المختبر (نوفمبر 1995) (إرشادات SUPAC-IR) لإجراء الاختبارات والدراسات المناسبة وتوثيقها، بالإضافة إلى نوع التقديم الموصى به، إذا كان ذلك مناسبًا، إلا إذا كان ذلك مختلفًا عن هذا الدليل.
• أشكال الجرعة الصلبة الفموية معدلة التحرير. يجب على المتقدمين والشركات المصنعة اتباع التوجيهات المذكورة في دليل الصناعة SUPAC-MR: أشكال الجرعة الفموية الصلبة المعدلة للإطلاق: تكبير الحجم والتغييرات بعد الموافقة: الكيمياء، التصنيع والسيطرة؛ اختبار الذوبان في المختبر وتوثيق التكافؤ الحيوي في المختبر (سبتمبر 1997) (إرشادات SUPAC-MR) لإجراء الاختبارات والدراسات المناسبة وتوثيقها، بالإضافة إلى نوع التقديم الموصى به، إذا كان ذلك مناسبًا، إلا إذا كان ذلك مختلفًا عن هذا الدليل.

• المعلقات الفموية.

   لم يتم التعامل مع المعلقات الفموية في الإرشادات الحالية لـ SUPAC.

  يجب توثيق الاختبارات التي تثبت أن المنتج المعاد تصنيعه يفي بالمواصفات وسجلات الدفع التنفيذية، وعلى متقدمين وشركات المصنعة أداء اختبارات الاستقرار وفقًا لبروتوكول استقرار المُنشأ. بالنسبة لمنتجات الطلبات، يجب أن تتضمن التكملة التي تدعم إعادة التصنيع 3 أشهر من بيانات الاستقرار المسرعة لدفعة واحدة، ويجب وضع دفعة واحدة في دراسات الاستقرار على المدى الطويل.

   عند استبدال كاربومر المصنع باستخدام البنزين بنفس الكمية من كاربومر بديل يتم تصنيعه بتركيب كيميائي وخصائص فيزيائية مماثلة، يجب تقديم تحسينات التأثير خلال 30 يومًا (CBE-30) بدلاً من تقديم تحسينات الموافقة المسبقة (PAS) لمنتجات الطلبات.