إجراءات التحقق من صحة عمليات خلو الخطوط والتنظيف Cleaning Validation Procedure

-التحقق من صحة التنظيف (CV) هو الدليل الموثق على أن إجراء التنظيف المعتمد متسق في تقليل بقايا المنتج وإزالة عوامل التنظيف (إن وجدت) ، والملوثات ، والمنكهات (إن وجدت) ، والملونات (إن وجدت) من جميع المعدات والملحقات .

تعريف الحالة الأسوأ Worst case:

منتج أو مجموعة شروط تشمل حدود المعالجة الدنيا و العليا والتي تشكل أكبر فرصة لفشل المنتج أو العملية عند مقارنتها بالظروف المثالية. لا تشمل هذه الشروط بالضرورة فشل المنتج أو العملية.

تعريف المنتج الأسوأ:

المنتج الذي تم اختياره من مجموعة من المنتجات التي تمثل أكبر مخاطر انتقال التلوث إلى منتجات أخرى مصنوعة في نفس المعدات بسبب ضعف قابليتها للذوبان والفعالية والسمية أو مزيج من هذه العوامل.

الإجراءات:

– تأكد من توفر المتطلبات الأساسية للتحقق من صحة التنظيف كما هو موضح أدناه:

بروتوكول التحقق من صحة التنظيف المعتمد.

طريقة تحليلية معتمدة لتقدير المنتج السابق (API) في عينة التنظيف والمسحة.

يجب أن تكون مصفوفة المنتج متاحة (تفاصيل الذوبان والجرعة وسمية المكون (المكونات) الفعالة وأحجام دفعات المنتجات المصنعة في المنشأة الحالية).

الطريقة التحليلية المعتمدة لتقدير عامل التنظيف (إن وجد) في التنظيف / المسحة.

مساحة سطح ملامسة المنتج المعتمدة للمعدات المشاركة في تصنيع المنتجات الصيدلانية.

قد تؤخذ المعلومات الأساسية أو مساحة سطح الاتصال لقطع المعدات من مستندات الشركة المصنعة أيضًا.

خطة أخذ العينات المعتمدة (لأخذ العينات الكيميائية والميكروبيولوجية) .

مواقع المسحات المعتمدة للمعدات المشاركة في تصنيع المنتجات الصيدلانية.

إجراءات التشغيل الموحدة الخاصة بتنظيف المعدات المعتمدة في التصنيع.

يجب تحديد الإطار الزمني لتخزين المعدات غير النظيفة بغاية تنظيفها (يمكن تخزين المعدات غير النظيفة لمدة تصل إلى 72 ساعة).

جمع العينات للتحليل الكيميائي والميكروبي:

اجمع عينة المسحة / التنظيف لكل جهاز معني بالتصنيع بعد التنظيف النهائي وفقًا لخطة أخذ العينات المعتمدة.

يتم جمع عينة التنظيف النهائية بطريقة بحيث تمثل العينة كامل الحجم المنظف المستخدم.

اسحب حوالي 100 مل من حجم التنظيف للمكون الفعال من التنظيف النهائي لقياس المكون الفعال واجمع مسحة من جزء من الجهاز لتقدير عامل التنظيف المستخدم (إن وجد).

قم بمسح أجزاء مختلفة من الجهاز بشكل فردي بعد التنظيف والتنظيف النهائي للأجزاء كما هو مفصل في خطة أخذ العينات.

يجب أن يكون اختيار مواقع المسح من اصعب المواقع الخاضعة للتنظيف.

راجع خطة أخذ العينات الفردية لأجزاء المعدات المختلفة ليتم مسحها (وفقًا لبروتوكول التحقق من صحة التنظيف).

يجب جمع عينات المسحات الميكروبية قبل أخذ عينة المسحة الكيميائية.

يجب أن يعتمد اختيار المذيب للمسحة ، إذا كان غير الماء ، على قابلية المادة الفعالة للذوبان.

يجب أن يتم تنظيف المعدات في جميع عمليات التحقق الثلاثة من قبل مشغلين مختلفين للتحقق من قوة إجراء التنظيف.

الجوانب الميكروبيولوجية للتحقق من صحة التنظيف:

يجب إجراء دراسة الحِمل الحيوي للمعدات بعد التنظيف / التعقيم لضمان النظافة الميكروبيولوجية.

تحقق بصريًا من عدم السماح ببقاء ماء راكد في الجهاز بعد عملية التنظيف.

يجب أن تكون المعدات جافة قبل التخزين باستخدام طريقة مناسبة للتجفيف وفقًا لمعيار التشغيل الموحد أو السماح بتصريف كل المياه من الجهاز وأجزائه.

إنشاء معايير القبول :

يتم تحديد حدود معايير القبول بناءً على عوامل مثل حجم الوجبة والجرعة العلاجية والذوبان والسموم ومساحة سطح المعدات.

يجب وضع حد معايير قبول التحقق من صحة التنظيف باتباع أربعة معايير:

1- معيار الجرعة:

سيظهر NMT 0.1٪ من الجرعة العلاجية العادية لأي منتج في الجرعة اليومية القصوى من المنتج التالي. أو لا يجب أن يظهر أكثر من 0.001 جزء من الحد الأدنى للجرعة من المنتج السابق في الجرعة اليومية القصوى للمنتج التالي المدروس.

تحسب معايير الجرعة بالصيغة التالية.

MAR (mg/swab) = STD X 0.001 X Mini B. size (mg) X 25 cm2

MDD (mg) X TSA

حيث: STD: أصغر جرعة علاجية بالملغرام من المنتج

0.001: عامل الأمان

25 سم 2: مساحة سطح المسحة

MDD: الجرعة اليومية القصوى بالملغرام من المنتج

TSA: إجمالي مساحة سطح المعدات

Mini B. size: الحد الأدنى لحجم الوجبة للمنتج التالي

المبررات العلمية للبيانات أعلاه هي:

غالبًا ما تُعتبر المستحضرات الصيدلانية غير نشطة عند 0.1 جزء من جرعتها الموصوفة عادة (1/10).

والثاني هو عامل الأمان 10 (أي 1/10 من الخطوة أعلاه).

تم تضمين العامل الثالث من 10 لجعل إجراء التنظيف قويًا والتغلب على الاختلافات بسبب الموظفين ومنهجية أخذ العينات (أي 1/10 من الخطوة أعلاه).

إذا تم استخدام معدات مماثلة بشكل متكرر في سلسلة ، يجب مراعاة مساحة السطح لكل مرة استخدام أثناء حساب مساحة السطح الإجمالية.

المعيار 2: معيار 10 جزء في المليون 10 ppm

يجب ألا تظهر أكثر من 10 جزء في المليون من المنتجات السابقة في منتج لاحق تم إنتاجه لاحقًا.

يتم احتساب معايير 10 جزء في المليون وفقًا للصيغة التالية.

mg/swab = R X S X U = _____ mg of previous product/25 cm2

حيث: R = عشرة ملغم من المكونات الفعالة  في المنتج السابق / كجم من المنتج التالي الذي تم النظر فيه

S = حجم الوجبة بالكيلوغرام من المنتج التالي.

T = مساحة سطح المعدات المشتركة لكل من المنتجين (المنتج السابق و التالي).

U = سطح المسحة 25 سم 2 .

المبررات العلمية للبيانات أعلاه هي:

ويستند إلى اللوائح الخاصة بصناعة الأغذية التي تنص على حد أقصى مسموح به لمستويات معينة من المواد الخطرة التي تعتبر مقبولة في المنتجات التي تدخل في السلسلة الغذائية البشرية.

المعيار رقم 3: معيار الجرعة السامة

في حالة عدم معرفة الجرعة العلاجية ، يجب تطبيق معايير السمية لدراسة التحقق من صحة التنظيف.

يتم التعبير عن السمية حيث يمكن استخدام LD50 لحساب الحد الأقصى المسموح به.

يمكن استخدام المنهجية التالية:

ADI = NOEL X AAW X SF

حيث: NOEL = العامل التجريبي LD50

NOE: لا يوجد مستوى تأثير ملحوظ

LD50 : جرعة قاتلة لـ 50٪ من الحيوانات في الدراسة

العامل التجريبي: مشتق من نموذج حيواني

ADI: الوارد اليومي المقبول

AAW: متوسط ​​وزن الكبار (أي 70 كجم)

SF: عامل الأمان ، يجب أن يؤخذ على أنه 1/1000

يمكن تطبيق هذه المعادلة على دراسة التحقق من صحة التنظيف الصيدلاني بغرض حساب الحدود المقبولة.

ستكون النتيجة على النحو التالي …

MAR = ADI X B 

mg / swab = MAR x 25 cm2

حيث: MAR: الحد الأقصى المسموح به من المخلفات

B: أصغر حجم وجبة لأي منتج لاحق. 

R: أكبر جرعة يومية من أي منتج مصنوع بنفس الجهاز

اختيار المنتجات ذات الحالة الأسوأ لإجراء التحقق من صحة التنظيف:

المنتج الاسوء (حالة يعتمد فيها على الذوبان):

لان المكونات الفعالة التي لها أقل قابلية للذوبان في مذيب التنظيف الخاص بها هي الأكثر صعوبة في التنظيف وإمكانية انتقال التلوث من هذا المكون إلى المنتج التالي.

يجب اختيار المنتج الذي يحتوي على أسوأ مظهر قابل للذوبان في مذيب / وسط التنظيف الخاص به باعتباره المنتج الأسوأ في المعيار.

تؤخذ بيانات قابلية ذوبان API في المذيبات من دستور الأدوية / الإنترنت إلخ.

في الحالة التي يكون فيها ملف قابلية الذوبان لمنتجين أو أكثر متطابقًا ، يتم اختيار المنتج الذي يحتوي على أعلى عيار على أنه أسوأ حالة في هذا المعيار.

عندما يحتوي منتج أسوأ حالة على اثنين أو أكثر من المواد افعالة مع مذيبات مختلفة تستخدم للتنظيف ، لكلا الفاعلين ، قم بدراسة قابلية ذوبان كل من العناصرالفعالة  في كل من المذيبات ويجب أن تؤخذ في الاعتبار للتحقق من فعالية قابلية الذوبان الضعيفة في المذيبات .

المنتج الأسوأ على أساس الجرعة العلاجية الأقل (الفاعلية):

المنتج ذو الفاعلية القصوى لديه أقصى قدر من المخاطر الصحية إذا كان ملوثًا بمنتج آخر.

يعتبر المنتج الذي يحتوي على أقل جرعة علاجية هو الأكثر فاعلية واستخدامًا لوضع معايير القبول.

قم بإجراء دراسات التحقق من صحة التنظيف باستخدام منتج أسوأ حالة تم تحديده على سلسلة المعدات المحددة لمدة ثلاث عمليات تشغيل متتالية.

المراجع:

• • WHO Technical Report Series 937, Fortieth report

• • European Commission, Brussels, 30 Oct. 1999, E-3 D (99)

• • APIC A sector group of CEFIC 2000