عقار KarXT الأول من نوعه لعلاج الفصام يحصل على موافقة الجهات التنظيمية الأمريكية FDA  

أول دواء لعلاج الفصام بآلية عمل جديدة منذ عقود حصل على موافقة الجهات التنظيمية الأمريكيةFDA.هذه الموافقة تمنح الأمل في وجود مضاد للذهان أكثر فعالية من العلاجات الحالية.

يستهدف الدواء، المعروف باسم  KarXT، بروتينات في الدماغ تُعرف بمستقبلات الموسكارين، والتي تنقل إشارات الناقل العصبي بين الخلايا العصبية والخلايا الأخرى. يؤدي تنشيط هذه المستقبلات إلى تقليل إفراز مادة الدوبامين الكيميائية، التي تعتبر ناقلًا عصبيًا رئيسيًا في الأعراض المميزة للفصام، مثل الهلوسة والأوهام. ويساهم نظام الإشارات الموسكاريني في تنظيم الدوائر الدماغية الأخرى المرتبطة بالإدراك والمعالجة العاطفية. يوفر هذا النهج KarXT تأثيرًا علاجيًا أشمل مقارنة بعلاجات الفصام الأخرى التي تركز فقط على تثبيط نشاط الدوبامين.

في التجارب السريرية، لم يقتصر KarXT على تخفيف الأعراض الأساسية للفصام، بل أظهر أيضًا علامات على تحسين الوظائف الإدراكية، مع تجنب العديد من الآثار الجانبية المرهقة المرتبطة بمضادات الذهان القديمة.

يقول كريستوف كوريل، طبيب نفسي في كلية زوكر للطب بهوفسترا/نورثويل في هيمبستيد، نيويورك، الذي ساهم في تحليل بيانات التجارب: “سيكون الدواء ثورة في علاج الذهان، ولا أقول هذا باستخفاف. الآن سنتمكن من علاج الأشخاص الذين لم يتم مساعدتهم بمضادات الذهان التقليدية.”

الأمل في علاج مخصص للفصام

يعتبر KarXT مجرد البداية لمجموعة من الأدوية المرشحة من الجيل الجديد المصممة لتنشيط مستقبلات الموسكارين في الدماغ. هناك العديد من العلاجات المتابعة للفصام التي تخضع حاليًا للتجارب السريرية أو تقترب منها، وتظهر وعودًا بتحسين التحمل وجداول جرعات أكثر ملاءمة.

هذا التقدم يقود الأطباء ومطوري الأدوية إلى تصور مستقبل يصبح فيه علاج الفصام أكثر ملاءمة للاحتياجات الفردية، مما يوفر بديلًا للكثير من الأشخاص الذين لا يستفيدون من العلاجات الحالية أو يتركونها بسبب الآثار الجانبية غير المحتملة.

من الرفض إلى الإحياء

يعود أصل KarXT إلى أوائل التسعينيات، عندما بدأ باحثون في شركة Eli Lilly في إنديانابوليس، إنديانا، في تطوير زانوميلين — عامل ينشط مستقبلات الموسكارين تم تصميمه أساسًا لتعزيز الذاكرة لدى مرضى ألزهايمر، لكنه تم استكشافه أيضًا كعلاج محتمل للفصام.

أظهرت التجارب أن الدواء قدم فوائد مضادة للذهان وإدراكية، ولكن زانوميلين تسبب أيضًا في الغثيان والقيء وآلام المعدة — نظرًا لأن مستقبلات الموسكارين نشطة في الأمعاء كما في الدماغ — مما دفع شركة Lilly في النهاية إلى إيقاف تطوير الدواء.

 بعد سنوات، ابتكر المدير التنفيذي في مجال التكنولوجيا الحيوية أندرو ميلر استراتيجية لإحياء العلاج. أدرك أن استخدام العامل المنشط لمستقبلات الموسكارين مع مركب آخر يحجب تأثيرات زانوميلين خارج الدماغ قد يحافظ على الفوائد الإدراكية والمضادة للذهان دون التسبب في اضطرابات هضمية شديدة.

في عام 2009، أسس ميلر شركة Karuna Therapeutics  في بوسطن، ماساتشوستس. قامت الشركة بدمج زانوميلين مع دواء يسمى تروسبيوم. هذه الجزيئة معروفة جيدًا وتقوم بحجب مستقبلات الموسكارين ولا تعبر حاجز الدماغ الدموي، مما يعني أنها تمنع بشكل انتقائي الآثار الجانبية في الجهاز الهضمي دون التأثير على عمل زانوميلين في الدماغ.

وبالتالي وُلد دواء KarXT

في التجارب السريرية، تفوقت الجرعة المزدوجة على الدواء الوهمي في تخفيف الأعراض المميزة للفصام، دون زيادة الوزن أو النعاس أو المشكلات الحركية المرتبطة عادة بمضادات الذهان الحالية. تقتصر الآثار الجانبية لـ KarXT إلى حد كبير على اضطرابات في الجهاز الهضمي، والتي لوحظ اختفائها بعد أسبوع أو أسبوعين من الاستخدام اليومي.

السعر المرتفع

للدواء بعض العيوب. أولاً، يتطلب تناوله مرتين يوميًا، وتشير الدراسات إلى أن جداول الجرعات المتكررة ترتبط بارتفاع معدلات عدم الالتزام بالعلاج والتوقف عنه لدى الأشخاص المصابين بالفصام. يقول نيت سوتيرا، صيدلي في المركز الطبي بجامعة نبراسكا في أوماها: “هذه مشكلة كبيرة”، خاصة أن العديد من مضادات الذهان المتاحة حاليًا تأتي في صورة حقن طويلة المفعول، تتطلب بضع جرعات سنويًا فقط.

كما يأتي KarXT بسعر متوقع يبلغ حوالي 20,000 دولار سنويًا، مما يثير مخاوف بين الاقتصاديين الصحيين حول فعاليته من حيث التكلفة مقارنة بالبدائل. رغم ذلك، يتوقع معظم المحللين في الصناعة طلبًا قويًا على الدواء، مع توقع وصول المبيعات السنوية إلى مليارات الدولارات. وهذا كان دافعًا لشركة Bristol Myers Squibb (BMS) في برينستون، نيوجيرسي، للاستحواذ على شركة Karuna مقابل حوالي 14 مليار دولار هذا العام.

شركات الأدوية الأخرى ترى أيضًا قيمة استهداف مستقبلات الموسكارين وتسعى لتطوير استراتيجيات مختلفة لتحسين خصائص KarXT. بعض هذه الشركات تطور تركيبات توفر جداول جرعات أكثر ملاءمة. بينما يركز آخرون على تحسين الانتقائية في استهداف المستقبلات، بهدف تصميم جزيئات تنشط مستقبلات موسكارين محددة فقط — إما مستقبل M1 المرتبط بالفوائد الإدراكية، أو مستقبل M4 الذي يُعتبر مسؤولاً عن التأثيرات المضادة للذهان، لكن ليس كلاهما معًا كما هو الحال في KarXT.

أحد هذه الأدوية المرشحة هو emraclidine، وهو عامل انتقائي لمستقبل M4، والذي يبدو أنه يقدم تأثيرات مضادة للذهان مشابهة لتأثيرات KarXT مع تحسين قابلية التحمل، رغم أنه قد يقدم فوائد إدراكية أقل وفقًا للاختبارات السريرية المبكرة.

الرئيس التنفيذي السابق لشركة Karuna، ستيفن بول، وهو طبيب نفسي يعمل الآن في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس، ميزوري، يرحب بموجة الابتكار في استهداف إشارات الموسكارين التي ساهم KarXT في إطلاقها، ويتطلع لاكتشاف أفضل الطرق لاستغلال هذه الاستراتيجية العلاجية.

يقول بول: “الآن لدينا بيولوجيا جديدة وفارماكولوجيا جديدة نستطيع استكشافها. سيكون الأمر ممتعًا وله قيمة علمية، ونأمل أن يكون له فوائد سريرية للمرضى”.